Фенилкетонурия

Причины возникновения (этиология)

Фенилкетонурия развивается из-за мутации в гене PAH, который отвечает за синтез фермента фенилаланингидроксилазы. Он необходим для переработки аминокислоты фенилаланина — одного из компонентов белков, поступающих с пищей. При недостатке или полном отсутствии фермента фенилаланин накапливается в организме, превращаясь в токсичные вещества, которые повреждают головной мозг и нарушают его развитие.

Передается заболевание по аутосомно-рецессивному типу: ребенок заболевает, если получает мутировавший ген от обоих родителей. Если носителем является только один из них, ребенок будет здоров, но может сам стать носителем.

Большинство носителей мутации не имеют никаких симптомов и не знают о наличии дефекта в гене до рождения ребенка с ФКУ.

Частота встречаемости (эпидемиология)

Распространенность болезни Феллинга существенно отличается в разных странах и регионах. Самые высокие показатели зарегистрированы в Турции — 1 случай на 4 370 новорожденных. На другом полюсе — Япония, где ФКУ встречается крайне редко: около 1 случая на 80 500 новорожденных.

В России в среднем заболевание выявляют у одного из 7 000 новорожденных, но показатели заметно различаются по регионам. Так, в Курской области частота достигает 1:4 735, а в Республике Тыва — 1:18 000. Это обусловлено особенностями популяционного состава, в том числе частотой носительства генетических мутаций.

Факторы риска

Симптомы фенилкетонурии

Клинические проявления ФКУ хорошо описаны, но на практике почти не встречаются. Это связано с тем, что диагноз ставят в первые дни жизни — в рамках неонатального скрининга. При подтверждении заболевания лечение начинают сразу, еще до появления симптомов.

Если терапия не проводится, болезнь Феллинга приводит к тяжелым нарушениям. Основные признаки неконтролируемого течения:

• вялость;
• потеря интереса;
• раздражительность и беспокойство;
• повышенный тонус мышц;
• повышенные рефлексы;
• мокнущая сыпь на коже;
• специфический резкий запах мочи и пота.

При отсутствии лечения ФКУ влияет не только на нервную систему, но и на внешность ребенка. Как правило, у таких детей светлая кожа, волосы и радужка глаз — фенилаланин участвует в синтезе меланина, и при нарушении обмена его пигментация снижается. Черты лица становятся менее выразительными, часто наблюдается микроголия — уменьшенный размер головы по сравнению с возрастной нормой. У некоторых детей отмечают повышенное слюноотделение и склонность к экземе  Источник:
Фенилкетонурия. Уманская Т.М., Красноперова Н.А., Дружиловская О.В., Собина Е.С. Медработник дошкольного образовательного учреждения. 2020. №1. с.34-37.

Патогенез (механизм возникновения)

Основа патологического процесса при фенилкетонурии — нарушение метаболизма аминокислоты фенилаланина, который в норме должен превращаться в тирозин. При ФКУ эта реакция нарушается, и фенилаланин начинает накапливаться в крови и тканях.

Переизбыток фенилаланина оказывает токсическое воздействие на развивающийся мозг: он нарушает работу ферментов, транспортных систем и синтез нейромедиаторов. Особенно чувствительна к этим изменениям кора больших полушарий, что объясняет выраженные когнитивные и поведенческие нарушения при отсутствии терапии.

Классификация заболевания

 

Различают несколько форм заболевания в зависимости от степени нарушения обмена фенилаланина и выраженности симптомов. Это важно при выборе тактики лечения и диетического контроля.

По уровню фенилаланина в крови

Классическая фенилкетонурия — самая тяжелая форма. Концентрация аминокислоты в крови превышает 20 мг/дл. Без терапии быстро развиваются стойкие неврологические нарушения.

Умеренная форма — уровень фенилаланина составляет 10–20 мг/дл. Признаки поражения нервной системы проявляются медленнее, но без лечения также прогрессируют.

Легкая гиперфенилаланинемия — уровень фенилаланина остается в пределах 2–10 мг/дл. Клинические проявления либо отсутствуют, либо выражены минимально.

По особенностям клинического течения

ФКУ I типа — наиболее распространенный вариант. Возникает при выраженном дефиците фермента фенилаланингидроксилазы. Без лечения быстро появляются признаки поражения центральной нервной системы.

ФКУ II типа — форма с более мягким течением. Концентрация фенилаланина повышена, но неврологические симптомы развиваются медленнее.

ФКУ III типа — редкий подтип, при котором нарушено не только превращение фенилаланина, но и взаимодействие с кофакторами или другими участниками обмена веществ. Может сопровождаться нетипичной клинической картиной и требовать дополнительной диагностики.

Возможные осложнения

При отсутствии лечения усугубляются проявления по стороны ЦНС. Последствиями для пациента становятся:

• тяжелое нарушение интеллектуального развития (IQ ниже 50);
• резистентные к фармакотерапии приступы эпилепсии;
• атаксия — нарушение координации движений, которое проявляется шаткой походкой, неуклюжестью и трудностями при выполнении точных движений;
• гиперкинез — непроизвольные, избыточные движения;
• тремор — непроизвольное, ритмичное дрожание рук;
• парезы по центральному типу — частичная утрата произвольных движений в конечностях с повышением тонуса мышц (спастичностью).

Своевременное выявление и контроль уровня фенилаланина позволяют детям с фенилкетонурией расти и развиваться без отставания от сверстников. При грамотном подходе, соблюдении диеты и постоянном наблюдении у специалистов пациент может вести полноценную жизнь: учиться, работать, создавать семью.

Диагностика

Лечение

Основа лечения болезни Феллинга — пожизненная диетотерапия с ограничением фенилаланина. Поскольку фермент, расщепляющий фенилаланин, не работает должным образом, его избыток начинает накапливаться и повреждать нервную систему. Диета подбирается индивидуально и предполагает исключение или строгий контроль всех источников фенилаланина, включая мясо, рыбу, молочные продукты, орехи и бобовые. Основу рациона составляют специальные низкобелковые продукты и аминокислотные смеси без фенилаланина  Источник:
Применение специализированных продуктов лечебного питания при фенилкетонурии. Голихина Т.А., Матулевич С.А. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. 2015. с.46-53.

Контроль лечения требует регулярного лабораторного мониторинга. Уровень фенилаланина в крови проверяют сначала еженедельно, затем — с меньшей частотой, но на протяжении всей жизни  Источник:
Фенилкетонурия - наследственное нарушение метаболизма незаменимой аминокислоты: вклад средового компонента и условия успешной терапии. Оленникова Р.В., Волков А.Н. Организм и среда жизни (к 205-летию со дня рождения Карла Францевича Рулье). Материалы II Межрегиональной научно-практической конференции. 2019. с.80-83.

У каких врачей наблюдаются пациенты с фенилкетонурией

Пациенты с фенилкетонурией находятся под наблюдением мультидисциплинарной команды специалистов.

Врач-генетик. Курирует ведение пациента, подтверждает диагноз фенилкетонурия, разъясняет особенности наследования, оценивает риски для будущих беременностей. При необходимости направляет на дополнительные исследования.

Врач-диетолог (или врач-метаболист). Составляет индивидуальный рацион с учетом допустимого уровня фенилаланина, контролирует поступление необходимых нутриентов, отслеживает приверженность к диете, корректирует ее по мере взросления ребенка.

Педиатр. Ведет ребенка как специалист общего профиля: отслеживает физическое и психомоторное развитие, проводит вакцинацию, консультирует при острых состояниях и заболеваниях.

Невролог. Оценивает состояние нервной системы, что особенно важно при поздней диагностике или нарушении диетотерапии. При необходимости назначает коррекционную терапию.

Психолог или психоневролог. Помогает справиться с поведенческими трудностями, сопровождает процесс адаптации в детском саду и школе, консультирует родителей.

Взрослые пациенты с ФКУ продолжают наблюдение у врача-метаболиста или терапевта, знакомого со спецификой заболевания. Также могут потребоваться консультации гинеколога (при планировании беременности), эндокринолога и других врачей в зависимости от состояния.

Прогноз

Меры профилактики

Первичная профилактика фенилкетонурии как наследственного заболевания сводится к своевременному генетическому консультированию. Это особенно важно, если в роду уже были случаи ФКУ или если родители состоят в родстве. Современные методы молекулярно-генетической диагностики позволяют определить носительство мутации в гене PAH еще до зачатия и рассчитать риск рождения ребенка с заболеванием.

После рождения ребенка основная мера профилактики осложнений — обязательный неонатальный скрининг. Он позволяет выявить заболевание до появления характерных симптомов, и начать лечение как можно раньше.

Для детей с подтвержденной болезнью Феллинга важна и вторичная профилактика: соблюдение назначенной диеты с ограничением фенилаланина, регулярный контроль его уровня в крови, наблюдение у специалиста-генетика и диетолога. Родителям также рекомендуют обучающие программы: они помогают разобраться в особенностях питания, чтении составов продуктов, планировании рациона и профилактике нарушений обмена.